Wilson Hastalığı Nedir? Belirtileri ve Özellikleri Nelerdir?
Wilson hastalığı; bakır elementinin karaciğer, beyin ve diğer hayati organlarda birikmesiyle oluşan, nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Bakırın karaciğer ve zamanla diğer bazı organlarda ilerleyici toksik birikimi sonucu bulgular gelişir. Wilson hastalığının belirti ve semptomları genellikle ilk olarak 5 ile 45 yaşları arasında ortaya çıkar ve çoğunlukla gençlik yıllarında başlar. Erken teşhis edilip tedavi edilmezse siroz, karaciğer yetmezliği ve kalıcı nörolojik hasara neden olabilir.
Wilson hastalığı, Kinnier Wilson tarafından 1912 yılında karaciğer sirozuna eşlik eden dejeneratif nörolojik bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Hastalığın otozomal resesif bir kalıtım gösterdiği 1960’lı yıllarda ve 13. kromozomda ATP7B geninde mutasyon sonucu ortaya çıktığı 1993’te gösterilmiştir. Erkekleri ve kadınları eşit sayıda etkileyen Wilson hastalığı, tüm ırklarda ve etnik gruplarda görülebilir. Tahminler değişmekle birlikte, Wilson hastalığının dünya çapında yaklaşık 30.000 ila 40.000 kişiden birinde meydana geldiğine inanılmaktadır. Ülkemiz gibi akraba evliliklerinin fazla olduğu bölgelerde daha sık görülmektedir.
Wilson Hastalığı’nın Nedenleri
Wilson hastalığı, otozomal çekinik geçişli bir bakır (Cu) metabolizması bozukluğudur. Çekinik genetik hastalıklar, biri anneden diğeri babadan alınan iki gen tarafından belirlenir. Çekinik genetik bozukluklar bir kişi, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere, aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını miras aldığında ortaya çıkar. Kişi ebeveynlerinden bir normal gen ve bir bozuk gen alırsa, kişi hastalık için sadece taşıyıcı olur ve genellikle semptom göstermez. Taşıyıcı iki ebeveynin etkilenmiş bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Her gebelikte anne baba gibi taşıyıcı çocuk sahibi olma riski %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genleri alma şansı %25’tir. Erkekler ve kadınlar için risk aynıdır. Bu durumda Wilson hastalığına sahip olmak için her bir ebeveynden kusurlu genin bir kopyasını almak gerekir. Yalnızca bir anormal gen alındığında, kişi hasta olmaz, taşıyıcı olur ve ancak bu geni çocuklarına geçirebilir.
Yakın akraba olan ebeveynlerin, akraba olmayan ebeveynlere göre aynı anormal geni taşıma ihtimalleri daha yüksektir, bu da çekinik genetik bozukluğu olan çocuklara sahip olma riskini artırır. Bakır, vücutta birçok proteinin önemli bir kofaktörüdür (enzimlerin aktive olması için yardımcı molekül). Günlük bakır ihtiyacı 1-2 mg olup, gereksinimden fazlası karaciğerden safra yolu ile atılmaktadır. Serbest Cu (Bakır) ileri derecede toksik olduğu için, hücre içinde metallotiyoneinlere (düşük molekül ağırlıklı, metal bağlayıcı proteinler) bağlanarak nontoksik (zehirli olmayan) formda bulunmaktadır.
Wilson Hastalığı 13. kromozom üzerinde bulunan ve bakır taşımasından sorumlu bir proteini kodlayan gendeki (ATP7B geni) mutasyonlar sonucu gelişmektedir. ATP7B genindeki mutasyonlar hem bakırın safrayla atılımında azalmaya neden olur, hem de seruloplazmine bağlanmasını bozar. Seruloplazmin bakır taşıyıcı bir protein olup dolaşımdaki bakırın %90’nı taşımaktadır. Safra yolları ile atılımı bozulan bakır; öncelikle karaciğer hücrelerinde birikir, karaciğerin bakırı depolama kapasitesi dolunca hasara uğrayan hepatositlerden dolaşıma geçen bakır diğer organlarda (beyin, göz, böbrek, kemik, kalp, pankreas) birikip fonksiyon bozukluğuna neden olur.
Wilson Hastalığı Belirtileri
Wilson Hastalığı’nın doğal seyri, bakırın hepatositlerde asemptomatik birikimi ile başlar. Klinik tablo çok değişkendir ve herhangi bir yaşta başlayabilir. Karaciğer hastalığı ile tanı almış, 2 yaşında hastalar bildirilmiş olsa da Wilson hastalığında belirtiler nadiren 5 yaşından önce başlar. Hastaların çoğu 5-45 yaş arası belirti verir. Küçük yaşta aile taraması veya bozuk karaciğer fonksiyon testlerinin araştırılması sırasında tanı alan hastalar çoğunlukla asemptomatiktir. Hastalık en sık hepatik ve nöropsikiyatrik tutulum bulgularıyla kendini gösterir.
Yirmi yaşından önceki hastalar daha çok hepatik, erişkinler ise nörolojik ve psikiyatrik belirtiler gösterme eğilimindedir. On yaş altında hastaların %83’ü hepatik, 18 yaş üstü hastaların ise %74’ü nörolojik belirtilerle başvurur.
Wilson hastalığının belirti ve semptomları, hangi organın etkilendiğine bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Diğer hastalıklar veya durumlarla karıştırılabilme riski olduğundan Wilson hastalığı sadece bir doktor tarafından ve teşhis testleri ile tespit edilebilir. Genel anlamda Wilson hastalığının belirtileri şöyle sıralanabilir;
• Yorgunluk, iştahsızlık veya karın ağrısı
• Cildin ve gözün beyazlarının sararması (sarılık)
• Altın-kahverengi göz rengi değişikliği (Kayser-Fleischer Halkaları)
• Bacaklarda ödem, karında sıvı birikmesi
• Konuşma, yutma veya fiziksel koordinasyon ile ilgili sorunlar
• Kontrolsüz hareketler veya kas sertliği
• Bazı hastalarda sadece karaciğer veya nörolojik tutulum vardır, ancak çoğunda her ikisi de görülmektedir.
Wilson Hastalığının Karaciğer ile İlgili Belirtileri
Wilson hastalarında her tip karaciğer hastalığı görülebilir. Karaciğer hastalığı genellikle nörolojik bulgulardan öncedir ve asemptomatik hipertransaminazemiden siroz ve komplikasyonlarına veya akut karaciğer yetmezliğine kadar değişen geniş bir yelpaze içindedir.
• Asemptomatik hipertransaminazemi: Sıklıkla tesadüfen saptanır. Diğer nedenler dışlandıktan sonra Wilson hastalığı akla getirilmelidir.
• Karaciğer yağlanması: Karaciğer biyopsisi veya ultrasonografi ile gösterilen karaciğer yağlanmalarında Wilson hastalığı da araştırılmalıdır.
• Hepatomegali
• Safra kesesi taşları: Ergen hastalarda genellikle siroz varlığında devam eden hemoliz sonucu gelişir. Bozuk atılımdan dolayı bu taşlarda bakır düzeyi düşük bulunmuştur.
• Akut hepatit: Hastaların %25’i akut hepatit tablosunda başvurur. Bu hastalarda enfeksiyöz hepatitler dışlandıktan sonra Wilson hastalığı araştırılmalıdır.
• Kronik hepatit: Özellikle ergenlikte %10-30 hasta bu tablo ile başvurur. Bununla birlikte nörolojik ve psikiyatrik semptomların varlığı şüpheyi artırır. Karaciğer disfonksiyonuna neden olan yağlı karaciğer hastalıkları veya otoimmun hepatit ile ayırıcı tanı önemlidir çünkü bu hastaların çoğu obezdir ve Wilson hastalarında da düşük titrede oto antikor (sıklıkla antinükleer antikor) varlığı ve IgG yüksekliği gösterilmiştir.
• Siroz, portal hipertansiyon
• Akut karaciğer yetmezliği (AKY): Hastaların %12’si akut karaciğer yetmezliği tablosunda başvurur. Genellikle ergenlerde akut ikterik hepatit hızla karaciğer yetmezliğine ilerler. Diğer nedenlere bağlı AKY tablosuna benzerse de bazı bulgular Wilson hastalığını işaret eder. Karaciğer yetmezliği ile kendini gösteren Wilson hastalığında tipik olarak yüksek total bilirübin (TB) düzeyi (>17,5 mg/dl) (bir kısmı hemolize bağlı), göreceli olarak daha az yükseklik gösteren serum transaminaz düzeyleri (100-500 IU/l), düşük alkalen fosfataz düzeyi (ALP) (Zn eksikliğine bağlı olarak gelişen) görülür. Bu bulgular Wilson hastalığı için patognomonik olmasa da immün olmayan hemolitik anemi varlığı, AST/ALT > 2,2 ve ALP/ Bil < 4 (özellikle <1 ) ise kuvvetle Wilson hastalığı düşünülmelidir. Bu oranların duyarlılığı %83, özgüllüğü ise %100’dür.
Akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda çoğunlukla altta yatan fibrozis veya siroz vardır. Bu hastalarda Wilson hastalığının erken tanımlanması, grade 3/4 hepatik ensefalopati gelişmeden plazmaferez gibi tedavilere imkân sunması ve karaciğer transplantasyonuna erken karar verilmesi ayrıca aile taraması için önemlidir. Hastaların çoğu tıbbi tedaviye cevap vermez ve karaciğer transplantasyonu gerektirir. İlaç tedavisini kesen hastalarda da AKY gelişebilir.
• Hepatosellüler karsinom: Nadirdir. Siroz zemininde gelişebilirse de rutin tarama önerilmez.
Wilson Hastalığının Nörolojik Belirti ve Semptomları
Wilson hastalığında nöropsikiyatrik belirtiler sıklıkla 20-30’lu yaşlarda ortaya çıksa da nadiren 10 yaş öncesinde da görülebilmektedir. Karaciğer tutulumu ile başlangıç gösteren çocukluk çağı Wilson hastalarının %4-6’sında tanı sırasında nörolojik semptomların eşlik ettiği gösterilmiştir. Nörolojik bulgular bazal ganglionlar ve serebellumun tutulumuna bağlıdır. Önce tek bir semptom şeklinde başlayıp zamanla diğer motor bozukluklar gelişir. Sıklıkla gözlenen belirtiler şöyle sıralanabilir;
• Hatırlama ve dil gelişimi gibi bilişsel fonksiyonlarda hafif gerilik.
• Nörolojik tutulum Parkinson hastalığına benzer akinetik-rijid sendrom, ataksi, tremor veya distonik sendrom şeklinde görülebilir.
• Disartri (konuşma bozukluğu) en sık görülen semptomdur.
• Koordinasyon bozukluğu (el yazısı bozulması) ve okul performansında düşme erken semptomlardır.
Wilson hastalığının semptomları ilerlediğinde hastalar yatağa bağımlı hale gelebilir. Bazen davranış bozukluğu ve psikiyatrik semptomlar da nörolojik ve hepatik bulgulardan önce görülebilir, zamanla organik demans ve şizofreni benzeri bulgular gelişebilir.
Wilson Hastalığının Gözdeki Semptomları
Wilson hastalığında bakır depolanmasına bağlı olarak ortaya çıkan ve klinik bulgulardan biri olan gözdeki KayserFleischer (K-F) Halkası sıklıkla (%95) nörolojik tutulum gösteren hastalarda gözlenirken, sadece karaciğer hastalığı olanlarda %50 oranında rastlanmaktadır. Görülmemesi Wilson hastalığı olmadığı anlamına gelmez.
Hemolitik Anemi
Wilson hastalığında ilk bulgulardan biri akut hemoliz de olabilir. Hemoliz daha çok akut karaciğer yetmezliği ile seyreden Wilson hastalığına eşlik eder. Dolaşıma geçen bakırın oksidatif etkisine bağlıdır. Wilson hastalığında akut hemoliz sıklığı %6,9 olarak bildirilmiş olup sadece akut hemoliz kliniği ile gelip Wilson hastalığı tanısı alan olgular da bildirilmiştir. Hemoliz hafif ve kronik seyirli de olabilir.
Diğer organlarda bakır birikmesi şunlara da neden olabilir:
• Tırnaklarda mavimsi renk değişikliği
• Böbrek taşı
• Erken osteoporoz veya kemik yoğunluğu eksikliği
• Artrit
• Menstrüel düzensizlikler
• Düşük kan basıncı
Kaynak:
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/5957-wilson-disease
https://www.msdmanuals.com/professional/nutritional-disorders/mineral-deficiency-and-toxicity/wilson-disease
https://www.uofmhealth.org/conditions-treatments/digestive-and-liver-health/wilson-wilsons-disease
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/wilsons-disease/symptoms-causes/syc-20353251
