Wilson Hastalığında Teşhis ve Tedavi
Wilson hastalığı, dünya çapında yaklaşık 30.000 kişiden 1’ini etkileyen, karaciğerde bakır atılımını sağlayan yolağın bozulması neticesinde karaciğer başta olmak üzere beyinde, gözlerde ve diğer organlarda bakır birikmesi sonucu ortaya çıkan genetik ve nadir görülen bir hastalıktır.
Wilson Hatalığı Nasıl Teşhis Edilir?
Wilson hastalığı başlangıçta birçok hastalığı taklit edebileceğinden teşhis edilmesi zor bir hastalıktır. Hastalığın belirtileri ağır metal zehirlenmesi, hepatit C ve serebral palsi gibi hastalıkların yanı sıra Parkinson hastalığı veya multipl skleroz gibi diğer nörolojik hastalıklarla karıştırılabilir. Ayrıca Wilson hastalığının çocukluk döneminde sıklıkla asemptomatik seyretmesi ve geleneksel tanı kriterlerinin daha çok yetişkinler için düzenlenmiş olması teşhisi zorlaştırmaktadır. Ayrıca Kayser-Fleicher Halkası’nın (gözbebeği etrafındaki sarı-turuncu halka) gözlenmediği, serum seruluplazmin düzeyinin ve idrarda bakır seviyesinin normal olduğu hastalarda tanı daha da zorlaşmaktadır.
Çocukluk çağında aşağıdaki durumlarda Wilson hastalığı düşünülmelidir.
• Açıklanamayan her tip karaciğer hastalığı veya transaminaz yüksekliği
• Ailede erken başlayan nörolojik veya psikiyatrik hastalık varlığı
• Ailede açıklanamayan karaciğer hastalığı varlığı
• Karaciğer hastalığı ile birlikte nörolojik hastalık bulunması
• Karaciğer hastalığı ile birlikte diğer organ tutulumlarının olması
• Karaciğer biyopsisi veya utrasonografide yağlı karaciğer bulguları
• Karaciğer biyopsisinde Wilson hastalığı bulguları olması
• Ailede daha önce Wilson hastalığı tanısı almış birey olması
Bu özellikleri olan hastalarda Wilson hastalığı tanısı için tetkiklere başlanılmalıdır. Wilson hastalığı tanısı koyduran tek bir test yoktur. Testlerin bir arada değerlendirilmesi önemlidir. Tanısal tetkikler karaciğer testleri ile birlikte bakır metabolizması ile ilgili testler olup, kesin tanı için birlikte ve doğru yorumlanmaları gerekir.
Muayenede yakınma ve bulguların yanı sıra ailenin tıbbı geçmişi de önemlidir. Ardından sırasıyla Wilson hastalığı tanısı için yapılacak testler yapılır. Öncelikle fiziki muayene gerçekleştirilir ve bu muayene esnasında;
• Fiziksel olarak tüm vücut ayrıntılı bir şekilde değerlendirilir,
• Özellikle batın, nörolojik sistem ve göz özenle kontrol edilir.
Karaciğer Testleri
Wilson hastalığının tanısında karaciğer testleri çok önemlidir. Basit bir kan testi ile karaciğer enzimlerindeki (transaminaz) anormallikler, kandaki bakır seviyesi, kan seruloplazmin değerleri, idrar ve serum bakır seviyelerine bakılır.
Bakır Metabolizması Testleri
Seruloplazmin: Serum seruloplazmin konsantrasyonu yeni doğan döneminde düşük olup yaşla birlikte artış göstermektedir. Bu nedenle Wilson hastalığı tanısı için seruloplazmin düzeyine en erken bir yaşında bakılmadır. Wilson hastalarının çoğunda serum seruloplazmin düzeyi sıklıkla 20 mg/dl altındadır. Kan seruloplazmin değerlerinin normal olması Wilson hastalığını ekarte ettirmez. Seruloplazmin düzeyi aşağıdaki durumlarda da düşük bulunabilir:
• Karaciğer yetmezliği
• Kalıtsal aseruloplazminemi
• Heterozigot taşıyıcılar
• Malnütrisyon
• Nefrotik sendrom
• Protein kaybettiren ishal
• Menkes hastalığı
• Glikozilasyon defektleri
Seruloplazmin düzeyinin 20 mg/dl altında olmasının çocuk ve yetişkin Wilson hastalarında duyarlılığı %95, özgünlüğü %84,5 olarak bildirilmiştir. Düzeyin 5 mg/dl altında olması kuvvetle Wilson hastalığını düşündürür. Diğer taraftan hastaların %5-30’unda seruloplazmin düzeyi normaldir. Hamilelerde, otoimmün hepatitte ve östrojen kullanımı sırasında da seruloplazmin düzeylerinde artış izlenir. Seruloplazminin akut inflamasyonda yükselen bir akut faz reaktanı olduğu da akıldan çıkarılmamalıdır. Özellikle akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda yüksek bulunabilir.
Total serum bakır düzeyi: Hastalıkta bakır yüklenmesi olduğu halde total serum bakır düzeyi (seruloplazmine bağlı bakır ve serbest bakır) seruloplazmin düşüklüğüne bağlı olarak düşük bulunabilir. Karaciğer yetmezliği ile kendini gösteren Wilson hastalarında, karaciğer dokusundaki hasar sonucu dolaşıma salındığı için serum bakır düzeyinde belirgin bir artış gözlenebilir. Total serum bakırı Wilson hastalığında tanı koymak için değerli bir belirteç olmamakla birlikte, tıbbi tedavi sırasında izlenmesi önerilir. Tedavi sırasında düşük serum bakır düzeyleri fazla uzamış veya yüksek doz tedavinin ipuçlarını verebilir.
İdrarda bakır atılımı: Hafif karaciğer hastalığı veya asemptomatik Wilson hastalarında idrar bakır düzeyi sıklıkla normaldir. Wilson hastalığı için 24 saatlik idrarda bakır düzeyinin 100 µg, çocuklarda ise 40 µg (>0,65 µmol) üstünde olması hastalığı düşündürür, duyarlılığı %78,9 ve özgünlüğü %87,9’dur. Bazal değer düşük olabildiği gibi taşıyıcılarda, otoimmün hepatit gibi durumlarda da yüksek bulunabilir. Bu gibi durumlarda D-penisilamin yükleme testi tanıda yardımcı olabilmektedir. Test için hastanın vücut ağırlığına bakılmaksızın 24 saatlik idrar toplanması sırasında başlangıçta ve 12 saat sonra 500 mg D-penisilamin verilir (2 x 500 mg). 24 saatlik idrarda bakır düzeyi bazalin beş katından fazla yükseklikte olursa duyarlılık %88 gibi yüksek bir değere çıkarken, özgünlüğü düşmektedir. D-penisilamin yükleme testinde sınır
1600 µg/24 saat olarak alındığında, asemptomatik hastalarda tanıyı dışlamada güvenilir bir test değildir (duyarlılığı %12). Aktif karaciğer hastalığı olanlarda ise tanıda duyarlılığı %92’dir. Aslında tanıda 24 saatlik idrarda bakır düzeyinin 100 µg yerine 40 µg üstünün patolojik kabul edilmesinin penisilamin yükleme testine gereksinimi azaltacağı bildirilmektedir. 16,18 idrarda bakır, tanı yanında hastalık izleminde de tedaviye uyum ve aşırı tedaviyi izlemekte de yararlıdır. Bakır kontaminasyonunu engellemek için idrarın plastik ya da asit ile yıkanmış cam bir şişede toplaması gerekir.
Karaciğer Biyopsisi
Wilson hastalığı tanısında karaciğer biyopsisi klinik bulgular ve girişimsel olmayan testler yeterli değilse veya diğer karaciğer patolojileri şüphesi varsa yapılmalıdır. Tek başına karaciğer biyopsisi Wilson hastalığı tanısı için yeterli değildir. Karaciğer biyopsisi için alınan bazı ilaçların bırakılması ve önceden sekiz saat aç olmak gerekir. Biyopsi örneği almak için önce lokal anestezi uygulanır. Gerekirse sakinleştirici ve ağrı kesici eklenebilir. Karaciğer biyopsisinde aşağıdaki bulgular görülebilir:
• Makro-mikro veziküler yağlanma (Karaciğerde yağlanma)
• Otoimmün hepatiti (hepatit romatizmal bir karaciğer hastalığıdır) taklit eden bulgular
• Interportal fibrozis köprüleşmesi
• Mallory-hyaline glikojen içeren vakuoller
• Interportal fibrozis köprüleşmesi
• Siroz (genellikle makronodüler)
Karaciğer dokusunda kuru ağırlıkta bakır ölçümü: Mutlaka yapılmalıdır. Yetişkin serilerinde kolestatik olmayan bir hastada kuru karaciğer bakır miktarının >250 µg/g olması Wilson hastalığı için patognomiktir (bir hastalığı diğer hastalıklardan ayıran, hastalığa tanı koyduran klinik belirti). Karaciğerdeki bakır dağılımının homojen olmaması nedeni ile Wilson hastalarının %20’sinden fazlasında karaciğerdeki bakır miktarı düşük bulunabilir. Bakır miktarı nodülden nodüle de farklılık gösterebilir. Örnekleme hatasının olmaması için 1cm’den büyük, en az 0,5 cm’lik bir biyopsi örneği kuru doku bakır ağırlığı ölçümü için yeterli olmaktadır. Kantitatif bakır ölçümü için kullanılıp atılan iğne ile alınıp bakır içermeyen bir kaba konulmalıdır. Çocuk hastalarda bakır intrasitoplazmik olduğu için histokimyasal yöntemlerle gösterilemediğinden dokuda bakır ölçümü çok önemlidir.
Görüntüleme Testleri
Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları, Wilson hastalığında özellikle nörolojik semptomları olan kişiler için beyin anormalliklerinin gösterilmesine yardımcı olabilir. Bu bulgular Wilson hastalığını tek başına teşhis edemez, ancak bir teşhis veya durumun ne kadar ilerlemiş olduğunu belirlemeye yardımcı olabilir.
Genetik İncelemeler
Wilson hastalığının varlığı tespit edildiğinde genetik mutasyon biliniyorsa hastanın kardeşlerine de genetik test yaptırılabilir. Moleküler genetik test son zamanlarda sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır, ancak pahalı ve zaman alıcıdır. Şüpheli vakalarda ise oldukça değerlidir.
Wilson Hastalığı Tedavisi
Wilson hastalığı tanısı alan hastada hemen tedavi başlanmalıdır. Wilson hastalığında tedavinin esası; şelasyon tedavisi ile (D-penisilamin, trientin) idrarla bakır atılımını artırmak veya çinko tuzları ile bağırsaktan bakır emilimini engellemektir. Bu tedaviler yanında destekleyici tedaviler de uygulanır. Tedavi hastalığın tipi ve organ tutulumunun şiddetine göre planlanmalıdır.
Semptomtomatik hastalarda ilerleme hızlıdır, bakırın yaptığı hasarın durdurulması ve geriye döndürülmesi gerekir. Asemptomatik hastalarda ise tedavinin amacı semptomların gelişmesini önlemektir. Semptomatik hastalarda şelatör ilaçlar ilk basamak tedavi olarak önerilmektedir. Sinerjik etki nedeniyle çinko ile kombine tedaviler denenebilir.
Hastalar tedavi ile asemptomatik olduklarında ise düşük doz şelatörler veya çinko ile idame tedavisine geçilebilir. Asemptomatik veya hafif semptomlu çocuklar ise her iki tür tedaviden de yarar görürler. Akut karaciğer yetmezliği ve son evre karaciğer hastalığı gelişen olgularda medikal tedaviye cevap alınamıyorsa karaciğer transplantasyonu planlanmalıdır.
Şelasyon (İlaç) Tedavisi
Şelasyon tedavisi, vücuttaki fazla bakırın idrar yoluyla dışarı atılmasına yardımcı olur. Başka bir ilaç olan çinko asetat, sağlıklı bakır seviyesinin korunmasına yardımcı olur.
D Penisilamin
Wilson hastalığında D penisilamin ilk defa 1956 yılında kullanılmıştır. Hepatik endojen metallotiyonein yapımını artırarak, idrarla bakır atılımını artırmaktadır. D penisilamin tedavisi ile ensofalopati olmayan akut karaciğer yetmezliği dâhil tüm semptomatik karaciğer hastalarında ortalama 16 ay içinde iyileşme gözlenmiştir. Tedavi dozu 20 mg/kg/gün olup 2-3 doza bölünüp verilir. Emilimin iyi olması ve tedavi etkinliği için yemeklerden 1-2 saat önce aç karnına alınması gerekir. Penisilamin alımı sırasında piridoksin eksikliğine dair yeterli kanıt olmamakla beraber, tedaviye piridoksin eklenmesi (25 mg/gün) önerilmektedir.
Trientin (trietilen tetramin hidroklorür)
İlk kez 1969’da D-penisilamin tedavisine yan etki gösteren olgularda ikinci basamak şelatör tedavi olarak kullanılmıştır. Alerjik reaksiyon ve yan etki ile D-penisilamin ile karşılaştırıldığında oldukça az olarak bildirilmiştir. Bu avantajlarından dolayı birinci basamak tedavi olarak da kullanılmaya başlanılmıştır. Trientinin pediatrik olgularda birinci basamak kullanımı ile ilgili olarak yeterli bilgi olmamakla birlikte, nörolojik semptomların kötüleşeceği öngörülen Wilson hastalarında D-penisilamin yerine tercih edilmektedir. Ancak nadir de olsa trientin ile de nörolojik bozulma bildirilmiştir.
Çinko
Çinko, sindirim sisteminden bakırın emilmesini engeller. Enterositlerdeki metallotiyonein sentezini artırarak bakırın daha fazla bağlanmasını sağlayıp gastrointestinal sistemden portal sisteme geçişini engeller. Asemptomatik veya presemptomatik hastalarda veya şelatör tedavi sonrası, idame tedavi olarak kullanımı hızla artış göstermektedir. Semptomatik hastalarda birinci basamak tedavi olarak kullanımı çok önerilmemektedir.
Destekleyici Tedaviler
Bakırdan fakir diyet: Wilson hastalarında düşük bakırlı diyet önerilmekte, yüksek bakır içeren gıdalar (mantar, çikolata, kakao, karaciğer, kuruyemiş, deniz ürünleri, vb.) yasaklanmaktadır. Hasta stabilleştikten sonra diyette biraz esneklik sağlanabilir. Antioksidan tedavi: Bakırın yaptığı oksidatif hasarı azaltmak için E vitamini destekleyici tedavi olarak kullanılabilir. Hastanın hepatit A ve B aşılarının tamamlanması önemlidir. Siroz ve portal hipertansiyon gelişen hastalarda komplikasyonlar tedavi edilir.
Karaciğer Nakli (Transplantasyonu)
Wilson hastalarında karaciğer nakli akut karaciğer yetmezliği ve son evre karaciğer hastalığı gelişen ve uygulanan medikal tedaviye cevap alınamayan olgularda düşünülen bir tedavi yöntemidir ve nadiren gerekir (<%1). Nakil sonrası başarı oranı oldukça iyidir. Çocuk hastalarda bir ve beş yıllık sağ kalım %90,1 ve %89 olarak bildirilmiştir. Akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda transplantasyon bekleme döneminde plazma değişimi, devamlı hemodiyafiltrasyon ve şelatör ilaçlar uygulanır. Dekompanze siroz bulguları ile başvuran hastalarda ilaç tedavisi hemen başlanıp hastalar asit varlığı, INR, bilirübin ve albümin değerleri ile yakından izlenmelidir. Bu değerler en erken bir ayda düzelmeye başlar; tam düzelme 3 ay-1 yıl sürer.
Nörolojik problemlerin tedavisi: Wilson hastalığında görülen; titreme, konuşma, yutma, yürüme gibi bazı problemler ilaçlar, bazı terapiler ve fizik tedavi ile hafifletilmeye çalışılır.
Hamilelerde Wilson Hastalığı Tedavisi
Hamile kişiler, hamilelik boyunca Wilson hastalığı tedavisine devam etmelidir. Doktorlar, hamile olan kişiler için daha düşük dozda ilaçlar reçete edebilir. Fetüsün az miktarda bakıra ihtiyacı olduğundan, bakırın dozunu iyi ayarlamak gerekir.
Çoğu durumda, hastaların hamilelik sırasında tam doz çinko almaya devam etmeleri önerilmektedir. Uzmanlar, Wilson hastalıklı emziren annelerin şelasyon ilaçları aldıkları süre içerisinde bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilmektedir. Penisillamin anne sütünde bulunur ve bebek için zararlı olabilir. Aynı zamanda anne sütündeki trientin hakkında çok az bilgi bulunmaktadır.
Kaynak:
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/5957-wilson-disease
https://www.uofmhealth.org/conditions-treatments/digestive-and-liver-health/wilson-wilsons-disease
https://www.healthline.com/health/wilsons-disease#treatment
https://www.pedgastro.org/doc/rehber/Wilson%20Hastaligi%20Rehberi.pdf
